E' noto che il principale mediatore coinvolto nel rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso, è rappresentato dall'Ossido Nitrico (NO). L'erezione è un evento neurovascolare che dipende dallo stato di rilasciamento o contrazione delle fibrocellule muscolari lisce delle trabecole e arteriole dei corpi cavernosi. Durante lo stimolo sessuale, l' NO, prodotto a livello endoteliale e neuronale attiva la guanilato ciclasi. L'incremento del GMP ciclico, attraverso una riduzione nel calcio citosolico, produce il rilasciamento della muscolatura liscia, provocando così un aumento del flusso arterioso. L’incremento della pressione nei sinusoidi dei corpi cavernosi ostacola, a sua volta, il deflusso sanguigno attraverso il sistema venoso, rendendo così possibile il mantenimento dell’erezione. Alterazioni della funzione endoteliale, provocando una riduzione della formazione di NO, possono alterare questa cascata di segnali e produrre disfunzione erettile (DE). Anche modificazioni quantitative dell'espressione dei geni coinvolti nella produzione e degradazione del NO e del cGMP, possono interferire con i meccanismi dell'erezione (1).
La DE nei pazienti con diabete tipo 2 (DT2) è più frequente (prevalenza stimata tra il 35% e il 75%) ed insorge più precocemente che nella popolazione generale (2,3). L'alto rischio di sviluppare DE dipende in parte dalle possibili alterazioni neurologiche e/o ormonali che caratterizzano il DT2; più recentemente si è individuato nella disfunzione endoteliale, di cui spesso i pazienti con DT2 sono affetti, un’ulteriore (e forse più importante)causa di DE. La disfunzione endoteliale è un’alterazione che più che essere specificamente associata al DT2 caratterizza la Sindrome Metabolica (SM) costituita da quel “cluster” variabile di alterazioni rappresentate da insulino-resistenza, DT2, obesità addominale, ipertensione arteriosa e dislipidemia (4). E’ infatti ormai acclarato che, a livello delle cellule endoteliali, l’insulina esercita un’azione di stimolo sulla produzione e l’attività di NO e che questi effetti siano ridotti in condizioni di insulino-resistenza (5). Si può quindi ipotizzare che la SM sia elemento patogenetico fondamentale della DE. Ciò è suggerito anche dall’osservazione che i soggetti con DE, così come quelli con SM, sono ad alto rischio cardiovascolare. Al momento, tuttavia, non sono presenti chiare indicazioni relative all’associazione tra SM e DE. Scopi dello studio qui proposto sono a) di verificare se la SM e la DE siano fra loro associate in soggetti non diabetici e b) di verificare se geni coinvolti nel modulare la suscettibilità genetica della SM siano anche coinvolti nel modulare il rischio di DE.
Bibliografia
1. Champion HC, Bivalacqua TJ, Hyman AL, et al. 1999. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase to the penis augments erectile responses in the aged rat. Proc Natl Acad Sci U S A 96:11648-52.
2. Melman A, Gingell JC. 1999. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J Urol 161:5-11.
3. Cummings MH, Alexander WD. 1999. Erectile dysfunction in patients with diabetes. Hosp Med 60:638-44.
4. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 16;285(19):2486-97.
5. Hsueh WA, Lyon CJ, Quinones MJ. Insulin resistance and the endothelium.Am J Med. 2004 Jul 15;117(2):109-17

DISEGNO DELLO STUDIO
Si intende effettuare sia uno studio di coorte in cui si verificherà se c’è associazione tra la DE e la SM sia uno studio caso-controllo per la DE in cui si verificherà se nei “soggetti caso” (cioè affetti da DE) si abbia una maggiore prevalenza di SM rispetto ai “soggetti controllo” (cioè senza DE). Sia lo studio di coorte che quello caso-controllo verranno anche utilizzati per testare l'associazione tra DE e alcuni geni che il nostro gruppo ha già descritto come determinanti della SM.

PAZIENTI E METODI
Studio di Coorte
Saranno reclutati 300 pazienti obesi (BMI>30 kg/m2) non diabetici (come indicato da glicemia basale ed OGTT) afferenti al Dipartimento di Scienze Cliniche del Policlinico Umberto I. In tutti verrà calcolato il punteggio della SM relativo alla presenza di fattori determinanti la SM (ATP III, JAMA, 2001), quali:
- adiposità addominale definita dalla misurazione della circonferenza vita
- valori di colesterolo HDL
- livelli di trigliceridemia
- valori di pressione arteriosa
- livelli ematici di glucosio
Per la valutazione del punteggio relativo alla DE tutti i pazienti dovranno compilare il questionario International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5), che si compone di domande a risposta multipla ad ognuna delle quali viene attribuito un punteggio da 0 a 5. In base al punteggio ottenuto è possibile classificare la DE in lieve (punteggio compreso tra 17-25), moderata (11-16) e grave (6-10). In tutti i pazienti verranno valutati:
- dati anamnestici per verificare la presenza di fattori di rischio per DE (alcool, fumo, farmaci, interventi chirurgici addomino-pelvici, traumi spinali) o di eventuali situazioni di stress psicologico;
- peso, altezza, circonferenza-vita e pressione arteriosa;
- glicemia a digiuno e dopo OGTT (per escludere la presenza di diabete o di ridotta tolleranza al glucosio), colesterolo HDL, trigliceridi, azotemia e creatinina (per escludere insufficienza renale), SGOT ed SGPT (per escludere alterazioni della funzione epatica);
- livelli serici di testosterone (totale e libero), PRL e TSH (per escludere patologie endocrine quale causa di DE).
- livelli serici di adiponectina e resistina quali possibili citochine del tessuto adiposo in grado di modulare negativamente la SM e la funzione endoteliale
Studio caso-controllo
Saranno reclutati 150 pazienti obesi con DE afferenti agli Ambulatori del Dipartimento di Fisiopatologia Medica del Policlinico Umberto I. Anche in questi soggetti verrà valutato il punteggio della SM e paragonato a soggetti della prima coorte non affetti da DE in modo da poter effettuare uno studio caso-controllo da affiancare al precedente studio di coorte.
Saranno esclusi, sia nel primo che nel secondo studio, pazienti con diabete o ridotta tolleranza al glucosio, patologie psichiatriche compresa la depressione, storia di abuso di alcool, patologie urologiche pregresse o in atto, in grado di alterare la funzione sessuale. Ogni paziente dovrà sottoscrivere il consenso informato per la partecipazione allo studio.

GENETICA DELLA DE
Il nostro gruppo si è caratterizzato in questi anni per aver identificato per primo due importanti varianti aminoacidiche nei geni che codificano per due inibitori del segnale insulinico (K121Q di PC-1 e Q84R di TRB3) e per aver dimostrato che queste due varianti genetiche modulano il rischio di SM e di DT2. Queste due varianti genetiche verranno testate come possibili determinati della DE.

METODI DI LABORATORIO
Le genotipizzazioni delle varianti di PC-1 e TRB3 verranno effettuate con 7900 Real Time Sequence Detection System (Applied Biosystems).

ANALISI STATISTICA
I dati saranno espressi come media ± SD e confrontati con t test (per due gruppi) od ANOVA (per più di due gruppi). I valori medi, dopo aggiustamento per covariate, verranno paragonate mediante ANCOVA. Inoltre sarà valutata la correlazione esistente tra punteggio da SM e punteggio IIEF-5 mediante analisi uni- e multi-variate. Il rischio di avere DE in funzione della diagnosi o meno di SM verrà analizzato mediante regressione logistica multivariata ed espressa come Odd Ratio ed Intervallo di Confidenza al 95%. La numerosità indicata conferisce una potenza statistica (p=0.05) del 80% di identificare un maggior rischio di DE di 2 volte tra i soggetti con e senza SM. Tutte queste analisi verranno effettuate con SPSS Statistical package, Versione 10, (Chicago IL, USA).

2001: Nessun finanziamento

2002: Nessun finanziamento

Lo studio delle varianti genetiche di SHIP2 ha fornito evidenze che esiste uno SNP nel promotore del gene che altera l'attività trascrizioneale dello stesso ed associa, interagendo con il peso corporeo, a diversi tratti della Sindrome da Resistenza Insulinica detta anche Sindrome Metabolica. I risultati dello studio sono oggetto di un manoscritto attualmente in corso di revisione per la pubblicazione.

SI